Polymeric micelles and molecular modeling applied to the development of radiopharmaceuticals

Micelles composed of amphiphilic copolymers linked to a radioactive element are used in nuclear medicine predominantly as a diagnostic application. A relevant advantage of polymeric micelles in aqueous solution is their resulting particle size, which can vary from 10 to 100 nm in diameter. In this review, polymeric micelles labeled with radioisotopes including technetium (99mTc) and indium (111In), and their clinical applications for several diagnostic techniques, such as single photon emission computed tomography (SPECT), gamma-scintigraphy, and nuclear magnetic resonance (NMR), were discussed. Also, micelle use primarily for the diagnosis of lymphatic ducts and sentinel lymph nodes received special attention. Notably, the employment of these diagnostic techniques can be considered a significant tool for functionally exploring body systems as well as investigating molecular pathways involved in the disease process. The use of molecular modeling methodologies and computer-aided drug design strategies can also yield valuable information for the rational design and development of novel radiopharmaceuticals.

Micelas poliméricas compostas de copolímeros ligadas a um elemento radioativo são utilizadas em Medicina Nuclear com aplicação predominantemente diagnóstica. A vantagem relevante da utilização de micelas poliméricas em solução aquosa é o tamanho de suas partículas, as quais podem variar de 10 a 100 nm de diâmetro. Neste trabalho de revisão são apresentadas micelas poliméricas marcadas com radioisotopos, como tecnécio-99m (99mTc) e índio-111 (111In), assim como suas aplicações clínicas em técnicas de diagnóstico como Tomografia por emissão de Fóton Único (Single photon Emission Computed Tomography - SPECT), cintilografia, e Ressonância Magnética Nuclear (RMN). Neste contexto, sua aplicação em diagnóstico de sistema linfático e linfonodo sentinela recebe atenção especial. O emprego de técnicas de diagnóstico pode ser considerado uma ferramenta importante para a exploração de sistemas no organismo humano assim como para a investigação de caminhos moleculares envolvidos nos processos de diversas doenças. O uso de metodologias de modelagem molecular e estratégias de desenvolvimento de fármacos assistidas computacionalmente também pode fornecer informações valiosas para o planejamento e o desenvolvimento racional de novos radiofármacos.

Flavona e análogos como radioligantes para imageamento cerebral. Síntese, marcação com radioiodo e estudos in vivo frente a sítios receptores benzodiazepínicos / Flavone and analogues as radioligands for brain images. Synthesis, radiolabelled and in vivo studies in benzodiazepine receptor sites

O desenvolvimento de radioligantes para o sistema nervoso central (SNC) com características radiotraçadoras que justifiquem seu uso em diagnóstico por geração de imagens é esperado pela comunidade médica nuclear. Os benzodiazepínicos flumazenil-‘ANTPOT. 11’C e iomazenil-‘ANTPOT. 123’I são utilizados, com limitações, para investigações clínicas de densidade de sítios receptores benzodiazepínicos no cérebro em patologias como Alzheimer, epilepsia e depressão, entre outras. No Brasil, entretanto, estes traçadores ainda não estão disponíveis para uso clínico. Neste sentido, os flavonóides têm despertado interesses como perspectiva de nova classe de compostos com atividade no SNC podendo originar radiotraçadores com perspectivas para aplicação em imageamento cerebral. Baseado no exposto, a proposta deste estudo envolve o planejamento, a síntese e a marcação com radioiodo (‘ANTPOT. 131’I e ‘ANTPOT. 123’I) de flavona e análogos, o controle de qualidade radioquímico, os estudos de biodistribuição e o imageamento, para a avaliação do perfil de captação desses compostos e potencial aplicação em estudos cerebrais, frente a sítios receptores benzodiazepínicos. Os compostos estudados neste trabalho foram obtidos empregando-se a transformação de Baker-Venkataraman. A flavona e análogos foram identificados através de espectros de RMN-1H, RMN-13Ce IV. O grau de pureza das substâncias obtidas foi confirmado através da medição da faixa de fusão. Os compostos radiomarcados foram obtidos com alta pureza radioquímica por substituição eletrofílica aromática direta. Esta marcação propiciou estabilidade in vitro após 24 horas e, para a flavona radiomarcada estabilidade in vivo, uma vez que a tireóide não apresentou captação significativa em tempos menores que 1 hora e excreção favorável no tempo de 24 horas

The development of radioligands for the Central Nervous System (CNS) with adequate radiotracer characteristics for the use in imaging diagnostic has been long expected by the medical community. Benzodiazepines flumazenil-11C and iomazenil-123I are employed with limitations in clinical investigations of the density of receptor sites in the brain in pathologies such as Alzheimer, epilepsy, and depression. Nevertheless, in Brazil these radiotracers are not available in market, yet. In this respect, flavonoids has drawing attention as a perspective of a new class of compounds wit CNS activity and potential of originating radiotracers to be employed in brain imaging. Therefore, the goal of this work consisted in the planning, synthesis, and labeling with radioiodine (131I and 123I) of flavone and analogs, as well as to perform radiochemical quality control, biodistribuction, and imaging studies of the radiotracers obtained in order to evaluate the uptake profile and potential for use in cerebral studies of benzodiazepinic receptors sites. To obtain the compounds, we utilized the Baker-Venkataraman transformation, and NMR-1H, NMR-13C, and IR spectroscopy were employed for identification of the molecules. The purity of the compounds obtained was assessed by means of melting point determinations. The radiolabeled compounds were obtained by aromatic electrophilic substitution with a high degree of radiochemical purity. The labeling allowed in vitro stability after 24 hours and in vivo stability of the radiolabeled flavone, provided that the thyroid did not presented significant uptake in less than one hour and favorable excretion in 24 hours. Biodistribution studies were carried out employing Swiss mice. The results indicated high concentrations of flavone-I131 in the brain, especially in the first 30 minutes after intravenous injection, as well as favorable elimination after 24 hours. Brain images were obtained from New Zeland rabbit and Wistar rats in analogical gamma camera, suggesting that short-time brain uptake of the radioligand (up to 30 minutes) allows the acquisition of cynthilographic images. Additionally, molecular modeling studies of the flavone were performed employing the semi-empiric method of AM1. The results corroborate the chemical reactivity of the compound for labeling with radioiodine by aromatic electrophilic substitution, process that is governed mainly by electrostatic interactions. The individual values of Mulliken, Natural, and Electrostatic charges of each carbon atom in flavone structure were calculated and topographic maps of charge distribution were then generated. The analysis of the maps indicates that positions 6 and 8 in the flavone molecule are most likely to present the radioiodine substitution

Radioligantes para neurorreceptores benzodiazepínicos / Radioligands for benzodiazepine neuroreceptors

Os inúmeros avanços técnico-científicos das últimas décadas possibilitaram identificar e caracterizar a estrutura de uma variedade de neurotransmissores e de seus receptores no cérebro, bem como estudar suas interações. Nesse artigo serão relacionados os radiofármacos utilizados em medicina nuclear diagnóstica para acesso a neurorreceptores. Radioligantes cerebrais são moléculas marcadas com isótopos emissores de pósitron ou emissores de fótons (gama emissores) que se ligam seletivamente a sítios receptores específicos no SNC (Sistema Nervoso Central). Para utilização in vivo esses radioligantes não devem apresentar toxicidade e, também, não devem apresentar atividade farmacológica na dose administrada...